Асунапревир запороье

Противовирусное средство — ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

Фармакологическое действие - противовирусное.

Асунапревир Асунапревир запороье представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия лечение гепатита с b софосбувиром и даклатасвиром против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью в отношении других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина вируса гепатита C для получения софосбувир (sofosbuvir) мг индия даклатасвир купить зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На Асунапревир запороье основании данных, полученных in vitro. показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса гепатита С (IC50 для 1a составляет 0,7–1,8 нмоль; для софосбувир побочные эффекты отзывы пациентов lb — 0,3 нмоль), и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для генотипа 2 (2а: IC50 15 нмоль; 2b: IC50 78 нмоль) и генотипа 3 (3а: IC50 320 нмоль). Асунапревир запороье Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нмоль стоимость лечения софосбувир и ледипасвир соответственно. В экспериментах по репликации вируса гепатита С в клетках асунапревир подавлял репликацию вируса гепатита С генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4; 1,2 и 230 нмоль соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а вируса гепатита С, даклатасвир купить в украине ЭК50 составляла от 1,8 до Асунапревир запороье 7,6 нмоль.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B вируса гепатита С, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита С, капсулы для печени и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трех компонентной комбинации на клеточной модели репликации вируса гепатита С. Антагонизма в проявлении Асунапревир запороье противовирусной активности не наблюдалось.

Передозировка

Резистентность. Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в софосбувир цены в россии в аптеках основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру Асунапревир запороье (снижение чувствительности к асунапревиру в гепатит отрицательно 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны вируса гепатита С с заменами, даклатасвир Топки обусловливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли Асунапревир запороье чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например ингибиторам NS5A комплекса репликации и NSSB полимеразы вируса гепатита С. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 даклатасвир Таганрог и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, не оказывают влияние на противовирусную Асунапревир запороье активность асунапревира и на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155К, V36M+R155K и А156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших даклатасвир Уварово лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Пути введения

Были проведены исследования связи между естественно встречающимися Асунапревир запороье заменами аминокислот NS3 на исходном даклатасвир Киев уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность даклатасвир Николай терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, Асунапревир запороье пэгинтерферон альфа и рибавирин: у 4 из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. У 3 из 4 пациентов наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были даклатасвир Чернигову инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Большая часть пациентов Асунапревир запороье с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имела замены, связанные с устойчивостью даклатасвир Досчатом к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим Асунапревир запороье гепатитом С с генотипом 1a, тогда как даклатасвир Морозовске NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом гепатита С с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в даклатасвир sempertex комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент изменчивости, %) Асунапревир запороье Cmax асунапревира составляло 572 (75%) нг/мл, AUC 0–12 — 1887 (77%) нг·ч/мл и Cmin — 47,6 (105%) нг/мл.

Всасывание и биодоступность. Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается софосбувир Окуловка через 1–4 ч после приема внутрь. AUC. Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней после приема Асунапревир запороье асунапревира внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир софосбувир Благовещенск является субстратом для P-gp. Абсолютная биодоступность асунапревира составляет 9,3%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень Асунапревир запороье всасывания по отношению софосбувир реклама к состоянию натощак, но не имел клинически значимое влияние на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Cmax и AUC на 34 и 20% соответственно. Tmax асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1,5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2,5 ч.

Распределение. Исследования in vitro. проведенные софосбувир Ниолаев на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом Асунапревир запороье переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2B1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ( 14 С-асунапревир), VSS составлял 194 л. софосбувир Харкове Связь с белками плазмы не зависела oт дозы (изучаемый диапазон от 200 до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляла более 99%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, Асунапревир запороье что асунапревир подвергается окислительному метаболизму, в основном посредством изофермента CYP3A .

Фармакология

Выведение. При том, что софосбувир Несвиж неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз 14 С-асунапревира 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в Асунапревир запороье виде метаболитов, софосбувир Бакчаре неизмененный асунапревир — 7,5% дозы) и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами T1/2 варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с софосбувир описание последующим в/в введением 100 мкг 14 С-асунапревира, общий клиренс составлял Асунапревир запороье 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С, страдающих заболеванием почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения асунапревира в софосбувир ПНТ дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение AUC асунапревира было на 10% ниже и Cmax — на 29% выше у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии по Асунапревир запороье сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или ледипасвир Мыски средней степенью почечной недостаточности показал отсутствие клинически значимого влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры асунапревира.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С с легкой Асунапревир запороье (класс А), средней (класс B) и ледипасвир Пермь тяжелой (класс C) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax. AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (в 5; 9,8 и 32,9 раза соответственно) и с тяжелым нарушением функции печени (в 22,9; 32,1 и ледипасвир Ярославль 76,5 раза соответственно) по сравнению со значениями этих Асунапревир запороье показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако не выявлено клиническое влияние этого изменения на эффективность асунапревира.

Пол. ледипасвир Смоленск Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически Асунапревир запороье значимой.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях ледипасвир без поролей асунапревира:

- с даклатасвиром — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;

- с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Асунапревир не должен применяться в виде монотерапии.

Гиперчувствительность, средняя и Асунапревир запороье тяжелая печеночная ледипасвир Жиздре недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированное заболевание печени.

Одновременный прием с ЛС. клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6 и у которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, ледипасвир Дно тиоридазин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или Асунапревир запороье умеренной степени индуцируют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного ледипасвир Новой Ляле (Hypericum perforatum ), эфавиренз, этравирин, невирапин.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и таким образом Асунапревир запороье могут приводить к повышению концентрации и токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, кларитромицин, ледипасвир Бавлах эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Одновременный прием с ЛС. которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических анионов и таким образом могут приводить к снижению Асунапревир запороье концентрации в печени и утрате ледипасвир 2015 эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.

Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не асунапревир нальчик изучены).

Поскольку асунапревир применяется в сочетании с Асунапревир запороье другими ЛС. комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение асунапревира с другими ЛС может асунапревир Вязники привести к изменению концентрации как асунапревира, так и других действующих веществ (см. «Взаимодействие»).

Комбинация даклатасвир + асунапревир

Отсутствуют Асунапревир запороье адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих асунапревир Северо-Курильск терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли Асунапревир запороье асунапревир в грудное асунапревир Билибино молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и асунапревир создать аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы Асунапревир запороье терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к асунапревир Дніпропеттровськ деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее Асунапревир запороье завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных асунапревир Днепропетроввск противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития Асунапревир запороье асунапревир Днепропетровс которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам, следует применять адекватную контрацепцию.

Асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочными действиями ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные асунапревир Львовичи лекарственные реакции (HЛP), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в Асунапревир запороье инструкциях по медицинскому применению данных ЛС .

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 100 мг асунапревира 2 раза в день в комбинации с асунапревир Симферопол даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Противопоказания

Безопасность применения даклатаcвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 Асунапревир запороье исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛP, асунапревир Гороховце наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом, асунапревир Буйнакске Асунапревир запороье наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную асунапревир Утте терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Асунапревир запороье даклатасвир + асунапревир, и связь которых с применением асунапревира по крайней мере возможна, представлены ниже (объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения НЛP приведена в соответствии со асунапревир смешно шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <l/10).

Торговые названия

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Общие Асунапревир запороье расстройства: очень часто — утомляемость (12%).

Меры предосторожности вещества Асунапревир

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%)

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница; снижение аппетита, Асунапревир запороье дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение АД. боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулин-трансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир с комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином Асунапревир запороье оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными НЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16 Асунапревир запороье %), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛP были слабыми и умеренными по Асунапревир запороье тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления. 5% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений, при этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была Асунапревир запороье аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые у пациентов с хроническим Асунапревир запороье гепатитом С, получавших комбинированное лечение асунапревиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований классифицированы по системе DAIDS для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 1.0).

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром (n=918): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 4%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина Асунапревир запороье (>2,6 ВГН ) — 1%.

Применение вещества Асунапревир

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином (n=398): повышение активности АЛТ (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение активности ACT (>5,1× ВГН ) — 3%; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН ) — 1%.

Ввиду того что асунапревир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым Асунапревир запороье из ЛС схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A — повышать концентрацию асунапревира в плазме крови. Асунапревир является также субстратом транспортного P-gp, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A ), недостаточно для получения Асунапревир запороье клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР1B1 и 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. слабым ингибитором ОАТР1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и P-gp и слабым индуктором изофермента CYP3A. Асунапревир запороье Следует проявлять осторожность при применении асунапревира с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавляет изоферменты CYP1A2. CYP2C9 или CYP2C19 .

ЛС. применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, указаны ниже Софосбувир денпропетровск (см. «Противопоказания»). ЛС сгруппированы по механизму и Асунапревир запороье результатам взаимодействия.

Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром (повышение содержания ЛС в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям): антиаритмические ЛС — флекаинид, пропафенон; антипсихотические средства — тиоридазин.

Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС Асунапревир енотаевке (может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): противоэпилептические ЛС Асунапревир запороье — фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин; антагонист рецепторов эндотелия — бозентан; системные ГКС — дексаметазон; ЛС растительного происхождения — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренз, этравирин, невирапин.

Значительное или умеренное ингибирование изофермента Асунапревир запороье CYP3A со стороны совместно применяемого ЛС. в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp (повышение концентрации асунапревира может увеличить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы): противогрибковые ЛС — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол; антибактериальные ЛС — Асунапревир запороье кларитромицин, эритромицин; БКК — дилтиазем, верапамил; ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Значительное ингибирование OATP1B1 или 2B1 (может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир): антибактериальные ЛС — рифампицин; иммунодепрессанты — циклоспорин, сиролимус; гиполипидемические ЛС — Асунапревир запороье гемфиброзил.

Далее представлена информация о лекарственных взаимодействиях асунапревира с другими ЛС и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям.

Даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира не требуется.

Побочные действия вещества Асунапревир

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки: клинически значимые Асунапревир запороье взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Омепразол 40 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется; применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют Асунапревир запороье — коррекция дозы асунапревира и эсциталопрама не требуется.

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и сертралина не требуется.

Лозартан 25 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина Асунапревир запороье II и асунапревира клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Декстрометорфан 30 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации декстрометорфана (подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира) — необходим тщательный мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 с асунапревиром. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов Асунапревир запороье изофермента CYP2D6 .

Дигоксин 0,5 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации дигоксина (подавление P-gp со стороны асунапревира) — дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует Асунапревир запороье использовать титрование дозы.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки/норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) + асунапревир 100 мг 2 раза в сутки и даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия при совместном применении высоких доз КОК отсутствуют, при применении низких доз КОК (20 мкг этинилэстрадиола 1 раз в сутки/1 мг норэиндрона 1 раз в сутки) наблюдается клинически значимое Асунапревир запороье повышение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона — для пациентов, принимающих КОК. рекомендовано использование высокодозированных КОК. содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при совместном применении с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Розувастатин 10 мг однократно: клинически значимое повышение Асунапревир запороье концентрации розувастатина (подавление OATP1B1/1B3 со стороны асунапревира) — лечение розувастатином и другими субстратами OATP1B1/1B3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с асунапревиром при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.

Ограничения к применению

Метадон, стабильное поддерживающее применение 40–120 мг: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы метадона Асунапревир запороье при совместном применении с асунапревиром не требуется.

Мидазолам 5 мг однократно: клинически значимое понижение концентрации мидазолама (индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира) — комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для других бензодиазепинов, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A Асунапревир запороье .

Кофеин 200 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы кофеина или других ЛС. метаболизируемых изоферментом CYP1A2. не требуется.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении асунапревира у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг 2 раза в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. Асунапревир запороье В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки асунапревиром должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не Асунапревир запороье рекомендуется.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только у пациентов, для которых прием асунапревира оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере в 5 раз по сравнению с ВГН составляла от 3 до 4%, частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%. При Асунапревир запороье применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ /ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 нед лечения (диапазон от 4 до 24 нед ), далее в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема ЛС. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию из-за повышения активности Асунапревир запороье трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение устойчивого вирусологического ответа.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии асунапревиром. Оценка показателей функции печени должна проводиться по крайней мере 1 раз в 2 нед в первые 12 нед лечения и каждые 4 нед в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с ВГН лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности по сравнению с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Применение при беременности и кормлении грудью

Взаимодействие

Безопасность и эффективность комбинированной терапии асунапревиром у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B или ВИЧ .

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения асунапревира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.



Опубликовано: Ydakytu